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与大师对谈第一篇 : 与 ASI 技术总监 Dr. Nir Katzir 探索 ASI 公司在染色体核型比对分析的卓越技术发展


与大师对谈第一篇 : 与 ASI 技术总监 Dr. Nir Katzir 探索 ASI 公司在染色体核型比对分析的卓越技术发展
 
Dr. Nir Katzir 被称为计算器与数学天才, 不仅是 ASI 公司的共同创办人, 也位居该公司的技术总监. 曾多次造访中国做学术演讲, 包括染色体光谱核型比对技术的应用指导.
 
他在知名的以色列科技学院 (Technion - Israel Institute of Technology, Hafa, Israel ) 取得数学博士, 毕生专精以计算器科学开发染色体比对分析的各种技术, 尤其是在光谱染色体分析, 不仅是位居先导地位, 迄今也是全球领导地位. 他与美国国家卫生研究院 (NHRI) Dr. Thomas Ried 在 Science 期刊发表全球首见的光谱染色体分析技术 (Spectral Karyotyping, SKY) 曾蔚为风潮.

 
Novel Automated Three-Dimensional Genome Scanning Based on the Nuclear Architecture of Telomeres
 Spectral Imaging of Multi-Color Chromogenic Dyes in Pathological Specimens
 Signal to noise analysis of multiple color fluorescence imaging microscopy
 Mathematical tools for spectral karyotyping (SKY) analysis
 Spectral karyotyping
 Spectral Imaging of Multi-Color Chromogenic Dyes in Pathological Specimens
 Three-dimensional Nuclear Telomere Architecture Is Associated with Differential Time to Progression and Overall Survival in Glioblastoma Patients
 Novel Automated Three-Dimensional Genome Scanning Based on the Nuclear Architecture of Telomeres

 
 
本公司技术团队再度参加ASI国际性的技术培训会议,
在土耳其风景优美的伊斯坦堡, 一边品尝甜度爆表的以色列甜点, 一边喝着经典的土耳其咖啡, 大家畅谈几个与染色体核型比对分析的相关议题. 历经一小时的交谈, 获益良多, 特别编辑此刊, 与大家分享.

 
Q : 可否谈谈, 为什么你可以从1993起到现在, 都一直任职在以色列 ASI公司 ?
 
A : 一生终于一个职场一个工作, 此问题, 从没困扰过我 ! 好似日本高龄90 岁以上的寿司达人 - 小野二郎 (东京银座的米其林三星寿司店「数寄屋桥次郎」), 一生就是专精在手握寿司, 我曾造访他在东京的餐厅, 虽无法分辨他的手握寿司与其他餐厅有何显着差异, 然而, 那份敬业的精神, 令我感动. 或许, 我不是吃他的手握寿司, 而是被深度感染他的敬业清流的精神.
 
我对染色体的辨识分析技术着迷, 投入已近四十年的岁月, 尚未停止. 我一直探索各种技术, 缮写各种可行的软件, 期待做到全世界最好用的一个染色体分析工具, 那是我一生的志业, 永不放弃.
 
我非常喜欢 ASI 公司,  ASI 是我与几个科研专家共同在 1993 年所创立的公司, 当初取名为[应用光谱图像公司], 就是我们大家的一个明确的方向. 我们初始团队包括专精染色体研究的细胞遗传学专家, 光学影像专家, 计算器科学家, 分子生物学教授与病理医师. 我们的企业初始理念, 就是要发展快速好用的技术, 应用在染色体核型的比对分析, 细胞荧光分析, 光谱核型比对技术. 我们在以色列与美国, 德国, 共同
许多实验室, 共同合作开发各种技术与使用效益评估.
 
ASI 是百分之百的私有企业, 我们绝不出售公司股份, 也不被其他公司所并购. 你们看看, 目前全世界唯有我们 ASI 是自主发展技术与产品的公司, 也是唯一的公司拥有产品, 包括, 染色体核型比对, 荧光图像分析, 染色体光谱核型比对分析, 染色体核酸涂染探针, 病理图像分析. 迄今, 没错, 我们早已在全球取得数十个专利技术.


 
我喜欢 ASI 公司的另一个原因, 是我们无时无刻在研发技术并改善我们的产品. 我们不似其他公司, 例如, xx 公司仅是并购来自英国公司的产品, xx 公司仅是代理销售另一家公司产品, 他们基本上没有深度持续研发该类产品, 仅是凭借品牌效应在外销售.
 
我曾花费几年时间, 在欧美的医学检验实验室, 协助每一检测公司建构数百套扫描与分析系统, 每一案例都是分散在各国各城市, 有各种不同的工作需求. 你知吗 ? 要达到高度效率的网络多任务系统, 要集成各家不同的病历管理与作业流水线规划需求, 配合各地的IT系统, 是多么的复杂的一件工作. 皇天不负苦心人, 我们 ASI 团队完成了此一使命, 据我所知, 我们公司的绩效, 在此一领域, 是位居全球第一.  例如全球最大的检验公司 LabCorp. 数百套的协作, 就是我们的骄傲的案例. 目前我们已着手印度的最大规模的网络多任务系统.
 
 
Q : 市面上有几家生产自动扫描系统, 包括中国自制的. 你认为 ASI 的自动扫描系统有什么特殊独到的设计 ?
 
A : 首先, 我们要想想一个最实际的问题, 为什么用户要使用具有自动分析的染色体中期自动扫描系统 ? 我认为大家的答案, 都是想要提高染色体核型比对分析的工作效率, 让整个实验室的工作流水线能做到省时省力的优化.


 
我们团队与德国 Marzhauser 共同研发一个精良的显微镜电动扫描台, 每一个台子, 都经过 36 小时无休的扫描测试, 此一品管, 非常重要. 正因如此, 我们的扫瞄系统非常稳定, 扫描移动坐标非常精准, 特别是, 经过长时间的运作后, 也确保系统工作的精确性. 你们曾在大陆的客户处, 连续扫描一个月, 不就是最好的例证吗 ? 我指的一个月, 是没有停机的扫描.

(再喝一口苦咖啡后) 我想告诉你们, 也给你们信心, 你也可以告诉你们的客户, 我支持的这些案例, 客户在下决定选择之前, 几乎全部都是经过客户的实机运作数月与评估后, 才取得的成果. 我印象最深的就是其他厂商的系统, 经常发生当机, 也因未知原因造成扫描移动产生破片, 整个系统运作也无法达到客户流水线的规画需求, 也无法为客户修改二维标识符, 条形码
的工作要求, 然而, 我们 ASI 的扫瞄系统, 仪器运行的快速稳定与分析效能, 客户的片子几乎都可以全部扫描 ( 你知吗 ? 片子都是唯一的, 无法重复制作 ) 特别令客户激赏. 真金不怕火炼, 就是此意.

 
那你们有想过一个问题吗 ? 自动扫描系统如何做到无修不停止运作 ? 高通量的送片夹,不管你一次搭载 99 片, 120 片, 200 片, 玻片总有停止
扫描的一刻吧 ? 不是吗 ? 我想过此点, 做一个 1000 片的送片夹, 是很简单的事. 可是, 那还是无法解决无休的要求. 后来, 我们设计出, 更替送片夹, 无论是扫描过程中, 取出或增加片夹, 都无休无须中止扫描运作的设计. 此就是, 我一直强调的, ASI 的扫瞄系统, 是唯一可以无休可以不中止仪器扫描, 就可以更换片夹的系统. 正因如此, 可以做到真正的无休扫描, 才可以做到提高工作流水线的效能.


 
那你知道为何 ASI 的扫描速率快, 扫描质量效率很好 ? 因为, 我设计出了深度扫描学习的人工智 (AI) 能辨识扫描功能. 我让软件去思考去辨识最佳区域的扫瞄, 舍去不理想区域的扫瞄, 此种专挑适合的样本区做扫描, 可以增加扫描速度, 也确实做到客户想要的扫瞄工作方式. 

这次在印度, 我们争取到印度最大的染色体扫描分析案, 预计布网全印度. 他们非常认可 ASI 的人工智能样本辨识扫描功能, 以及, 整体流畅的工作流水线运行. 我们也协助病例数据库的管理建构, 严谨的层层管控, 结合当地的一案与检验单位的数据库, 做到无缝接轨的流畅运行. 这就是我经常在想的一个问题, 仪器本身是冰冷的, 我们可以协助解决客户的问题, 才是最契合客户的温度.


 
Q : 近年来, 似乎有些企业标榜人工智能化 (AI) 的全自动染色染色体核型比对分析, 似乎有意顺着 AI 风潮, 带动此一趋势, 不知, 你个人有何看法 ? 你们公司在此一技术的发展如何 ?
 
A : 用于染色体的条带(Band)鉴识与比对排序, 所谓的人工智能辨识, 即是利用计算器科学的类神经网络., 此技术所倚赖的是所谓的深度学习 (Deep Learning)
若将数据比喻为原料 (data),机器学习就是处理器 (processor) , AI 人工智能相当于结果 (outcome) 。而「深度学习」是机器学习的一种方式,让计算器像长了神经网络般,可进行复杂的运算,展现拟人的判断及行为,是现今 AI 人工智能的主流技术。而所谓「深度」的核心在于神经网络的层层结构的层析.
此外,  AI 人工智能的结果必须达到精准与达到最高的信心水平,要做到此一要求, 要有两个关键:给与足够的染色体比对训练数据,以及设计出优秀的神经网络。
 


深度学习的神经网络结构,目前主流作法有 CNN (Convolutional Neural Network), RNN (Recurrent Neural Network) 和 GAN (Generative Adversarial Network) 等等 ,各有信徒支持的优点。
 
 


我以前也演讲过类神经网络用在染色体的条带鉴识与比对排序技术, 事实上, 我们早在发展最初版的BandView 时候, 已经导入卷积神经网络的计算, 也包括先进的型态转换运算法 (Morphology Transform), 等等数学运算法, 然而, 我们知道这就是所谓的人工智能深度学习的一种方法, 只是, 我们不去标榜 AI. 累积数十年的经验, 我们拥有最庞大的数据库与运算经验, 可是, 迄今, 我们绝不对外宣称可以做到全自动核型比对. 主要是截至目前为止, 尚无法做到 100% 的准确率. 我们的严谨态度是面对无法出错的临床诊断结果. 我们宁可将自动化的辨识分析做到90%, 剩下 10% 的部分, 让操作人员用最便捷的方式, 稍微处理一下染色体的分离, 即可完成准确率100% 的核型比对结果.

我们采用了大芯片高解析的 CMOS 相机, 在拍照的瞬间, 因为成像清晰锐利, HiBand 即可从 Metaphase执行初始的 karyotyping辨识排序, 仅需再利用功能强大的魔术笔(结合12种染色体分离功能于一笔), 轻松快速的处理重迭的染色体 (包括抓回比对视野外的染色体或联结断裂的染色体), 即可快速完成比对与出报告. 整个工作运行非常流畅快速. 而且, 精确的结果, 可说是做到百分之百的信赖度.



我们也评估过市面所谓AI的软件与我们公司的 HiBand 软件, 在同一个受测染色体样本, 我们的速度比AI 快约 30% 以上, 我们的准确率达 100%, 然而, AI 的准确率仅达 70% 以下. 70% 的准确率, 当然不能用在临床诊断, 必须在辅以人工处理,

所以, 整体而言, 还是以 HiBand 更适合实验室所用.

当然, 如果我们可以做到 100% 的智能分析结果, 我们即可正式对外宣称 HiBand 是完全全自动的深度神经网络染色体比对分析系统.
 
另一个思考是目前考虑到其他物种的核型比对, 如老鼠, 或 植物花卉, HiBand 已经足以应用, 比对时间也蛮快的. 反而, 利用所谓 AI 要达到全自动比对, 需花费更多时间, 而且, 比对的准确成功率极低, 无法应用的上.
 
 
.. 待续 ..
 
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